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            1. 專訪卡替醫療CSO高斌教授:與癌癥堡壘展開T細胞立體式作戰

              2021年2月18日,國內TIL/新抗原等創新細胞療法技術的代表性公司北京卡替醫療宣布,聘請高斌教授擔任首席科學官(CSO)。

              高斌教授是英國倫敦大學學院(University College London)終身教職,中國科學院大學教授,東京大學兼職教授以及973、科技部海外合作課題、國家十一五重大專項課題的首席科學家,曾任全球TCR-T領域代表性公司Adaptimmune 首席科學家。

              留學英國期間,高斌教授師從于T細胞特異性識別奠基人牛津大學Alain Townsend教授,多年潛心研究T細胞抗原提呈與T細胞識別機制,并致力于免疫細胞的工程化改造,在此領域具有深厚造詣及建樹。

              近日,動脈網對高斌教授進行了專訪。以下是此次訪談內容的文字實錄。

              卡替醫療CSO高斌教授

               

              師從T細胞特異性識別奠基人

               

              Q:您在免疫療法領域研究了近三十年,早年是如何進入到這個領域的?

              我在軍事醫學科學院攻讀免疫學學位期間,學術界剛剛揭示T細胞參與識別非我、抵御外來病毒的機制。牛津大學的Alain Townsend 教授首次發現,結合于MHC分子多肽,決定了T細胞的特異性。由多肽MHC復合物提供第一信號,觸發T細胞活化增殖,從而清除外來抗原(如病毒),發揮免疫保護功能。

              到英國留學后,我一直希望能去Townsend 教授的實驗室學習。

              1997年,我加盟英國劍橋一家疫苗公司,領導一個小組承擔開發疫苗項目??嘤谌狈碚撝笇?,加入Townsend 教授實驗室的愿望就更加強烈。機緣巧合,我終于有機會來到牛津大學分子醫學研究所,從事抗原加工機制及T 細胞應答機制的研究,后期有幸得到Townsend 教授的直接指導。我的工作成果是發現了一個參與抗原加工的蛋白鈣網蛋白,揭示了其在抗原加工過程中的重要作用。

              鑒于我在抗原加工機制研究領域的貢獻,2001年,我加盟英國倫敦大學學院(University College London,UCL)擔任大學講師,致力于改造T細胞,用于免疫治療領域的教學與研究,并在2003年獲得UCL終身教職。

              2005年,獲中科院“海外知名學者”稱號,受時任中科院微生物所所長高福院士邀請,我開始擔任中科院微生物與免疫學副主任及微生物所免疫中心主任,兼任中科院-東京大學微生物與免疫學聯合實驗室的中方主任,并入選中科院“百人計劃”學者。

              三十年來,我一直從事T細胞識別及免疫治療領域的教學和研究。

              Q:我們注意到,您還曾擔任全球TCR-T領域代表性公司Adaptimmune 首席科學家,可否請您介紹一下TCR-T技術的應用前景??

              我的牛津大學同事Bent Jakobson 博士,創建了基于T細胞識別機制的公司Avidex, 后重組建成Immunocore,最近剛剛在美國成功上市。

              2012年,Jakobson 博士邀請我加盟籌建Adaptimmune, 任職首席科學家,參與早期公司平臺建設、細胞工藝開發、知識產權布局及和NIH 的 Rosenberg博士、Carl June教授合作開展TCR-T臨床研究。我見證了Adaptimmune上市前快速發展歷程。

              Adaptimmune的主攻方向是TCR-T技術,是與CAR-T類似,但又有所不同的技術領域。CAR-T只能識別細胞表面抗原,TCR-T技術則是給T細胞賦予人工修飾的T細胞受體,從而無論抗原靶點在胞內表達,或是在細胞膜表面表達,均能被識別。

              但TCR-T也有其局限性:一方面,TCR-T采用單一固定靶點,難以解決實體瘤的異質性難題。另一方面,TCR-T的適用范圍不僅受限于靶點表達,還受限于患者HLA分型。

              免疫治療技術攻克實體瘤的五大困境

               

              Q:目前,CAR-T療法在實體瘤領域還尚未破局。在您看來,免疫療法攻克實體瘤的難點在哪里?您如何看待CAR-T/TCR-T/新抗原以及PD1單抗等療法或藥物在攻克實體瘤方面的局限性?

              腫瘤是全身性、異質性、個體化、演變性的疾病,任何針對局部病灶的療法(如手術、放療),以及任何單一、固定靶點的療法(如靶向藥、CAR-T、TCR-T)都可能難于根治腫瘤。

              T細胞具有多樣性、個體化、適應性的特點,是腫瘤的天然克星。人在免疫系統功能強大的時候,比如年輕人,就不容易得腫瘤。因此,通過技術手段來增強T細胞功能,可能是比直接針對腫瘤病灶更為有力的攻克腫瘤的辦法。這其實是免疫療法的實質。

              但是針對實體瘤的免疫治療技術,目前看還存在以下幾大難題:

              第一,實體瘤的異質性。腫瘤是由很多種攜帶不同基因突變型的癌細胞組成的,一般的靶向治療,包括CAR-T/TCR-T,都只能對治某一種突變類型的癌細胞,容易產生靶點逃逸,即便這種類型的癌細胞是豐度最高的,即便把這種類型的癌細胞全部清除干凈,也難以阻止其他突變類型的癌細胞生長。

              第二,實體瘤微環境對T細胞功能的抑制。比如,PD-L1就是一種常見的腫瘤微環境抑制信號。PD-1單抗類藥物是一個對策,但這類單抗會把所有T細胞都解除抑制,包括可能攻擊正常細胞的T細胞,從而可能會導致自身免疫病。即便忽略自身免疫病的不良反應,只考慮那些被PD-1單抗解除抑制的腫瘤識別性T細胞,PD-1單抗也僅僅是讓這些T細胞恢復了有限的“天然”功能,而且這些T細胞的數量是非常有限的,往往不足以對治晚期癌癥。

              第三,細胞擴增工藝難題。要想得到足夠多的T細胞,就需要借助細胞治療技術,即在體外制備數量非常龐大的T細胞,但一般我們能獲得的可以識別腫瘤的T細胞的起始數量可能很少,這意味著必須要讓T細胞數量在體外擴增數千倍甚至上萬倍。如此大倍數的體外細胞擴增,工藝技術上存在挑戰。

              第四,細胞制備周期長。在體外獲取識別腫瘤的T細胞,并高倍擴增,通常需要漫長的制備周期,而晚期癌癥患者往往不能等待很長時間。

              第五,細胞制備成本高。在體外培養得到如此巨量的細胞,需要高昂的制備成本,后續的產品價格可能會非常昂貴,將會限制產品的應用。

              做一個可能不太恰當的比喻,如果把癌細胞比作已建立堡壘的守島敵軍,T細胞是我方海軍陸戰隊。

              首先,我們要找到能識別敵軍的士兵,解決難點一,同時保證我方海軍士兵(T細胞)在陸地上一對一作戰中能戰勝敵方士兵(癌細胞),從而解決難點二,還要保證我方士兵數量(T細胞總數量)足夠,至少不顯著少于敵軍。只有這樣,我們才能戰勝敵軍,當然如果做到了這幾點,我們也大概率能戰勝敵軍。

              據我了解,以往幾乎所有的抗腫瘤產品,都僅僅是針對從一個孤立的角度去解決一個單一的問題設計的,還沒有任何產品可以從全面的視角,提供上述諸多問題的整體解決方案。

              TIL療法帶來治療實體瘤新希望

               

              Q:這兩年,腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療法正在升溫,被業界認為是治療實體瘤的新希望,按您剛才的總結,TIL療法能否解決上述這幾大難題?

              TIL療法或許是解決腫瘤異質性難題的好辦法。

              要想找到異質性腫瘤的每一種抗原對應的特異性T細胞,通過類似新抗原療法的人工方法費時費力,而浸潤在腫瘤組織中的淋巴細胞(TIL),這里面其實是存在著天然篩選好的腫瘤識別性T細胞的克隆群體的,它們識別的是個體化的、不特定的、多種(異質性)腫瘤抗原。將TIL富集出來,在體外大量擴增,就是目前主流的TIL療法。

              理論上,TIL療法能解決對異質性腫瘤的特異性識別問題。但TIL發展的幾十年來,一直面臨兩個難以解決的工藝難題,即如何富集TIL,及如何擴增TIL。具體來講,TIL是耗竭性的T細胞,如何能在相對保持TIL的狀態不至于過度耗竭的前提下,將TIL從腫瘤組織中穩定的富集出來,以及將其數量擴增到10的10~11次方。

              美國NIH的Rosenberg教授和Iovance公司的TIL療法在一定程度上解決了這個工藝難題,而且在少數癌種已經取得了相對不錯的臨床療效。

              不過,目前TIL療法還是有很大的局限性。這個技術只是解決了異質性和擴增工藝難題,即上述難點一和三,但微環境、制備周期和成本難題仍然沒解決。而且,現階段的TIL療法自身有個很大的局限性,即細胞制備的原料只能來自患者的手術組織。一方面,晚期患者大多很難耐受手術,這會嚴重限制這個療法的應用。另一方面,晚期患者體內往往有多個腫瘤病灶,病灶與病灶之間的腫瘤突變可能是不同的,通過其中某一個手術組織獲得的TIL,未必能識別其他的病灶的癌細胞。

              Q:您為何會選擇加盟北京卡替公司?

              卡替公司開發的“超強型TIL”系列細胞產品,是目前我所見到的唯一能同時解決上述五大難題的一個整體解決方案。尤其是卡替公司開發的第四代產品——“超強型cTIL”,僅需采集外周血中的TIL細胞,而無需依賴于手術組織獲取TIL細胞,突破了傳統TIL療法依賴于手術組織取材的局限。這一突破使得TIL療法幾乎變得人人可及,極大地拓展了適用人群。這就相當于,在對抗癌癥的戰爭中,我們從對敵識別(克服異質性)、提高水兵在陸地上單兵作戰能力(克服微環境抑制)、兵力對比(擴增工藝)幾個角度展開了立體作戰,并且是在經濟、快速、人人可行的基礎上完成的??梢哉f,這是目前最為接近攻克癌癥的一種解決方案了。

              Q:您說到的針對癌癥的“T細胞立體作戰”的概念非常有意思,目前業界也有類似思路,比如新抗原疫苗聯合PD1,或其他更多種藥物組合的“雞尾酒”療法,您怎么看“超強型TIL”與這類思路的差別?

              首先,“超強型TIL”是單藥,您說的是多種藥物聯合,這不是在一個維度上做比較。未來“超強型TIL”或許也會同其他療法聯合。另外多種藥物聯合的思路是否可行,關鍵還是要看能否解決上述五大難題,同時不增加太多的毒副作用。比如,新抗原疫苗聯合PD1單抗,用新抗原疫苗解決異質性難題,用PD1解決微環境難題,這種組合在理論上是有協同效應的,但還是存在一些局限,一是新抗原疫苗能在多大程度上解決異質性難題,二是聯用PD1單抗有可能會帶來自身免疫病的毒副作用;三是這種組合仍然沒有解決細胞數量擴增(改變敵我力量對比,即難點三)的難題。

              “超強型TIL”的設計是在一個產品上同時解決了上述全部五大難點,對腫瘤展開“立體作戰”,同時保證較高的安全性。

              加盟卡替醫療,推動“超強型TIL”平臺技術產業化

               

              Q:您在這個階段加入北京卡替公司,會為公司注入哪些新的技術元素?

              我希望能基于我過去在基礎研究及產業界的研發管理經驗,秉承卡替公司的顛覆性創新文化,打造具有國際競爭力的研發團隊和創新平臺,從而提升研發效率,保持公司產品的技術領先性。

              另外 “超強型TIL” 是一個平臺型的設計理念,從中可以衍生出多種新產品,而每種產品的產業化都需要在工藝細節方面進行開發。同時,“超強型TIL”也不是完美的,還需要不斷的進化、迭代,從而更好的完成攻克癌癥的使命。這些問題,都是需要我們來解決和攻克的。

              卡替(Chineo)醫療是中國TIL/新抗原等創新免疫細胞治療的代表性企業,參與承擔了多項國家級和省部級科研課題。公司研發的“超強型TIL”療法技術致力于攻克實體腫瘤,在理論上突破了傳統CAR-T/TCR-T/TIL療法的諸多局限,在安全性、療效、適用人群、制備周期和成本等諸多方面擁有優勢。由上海東方醫院李進教授等多位知名PI主持的公司產品“超強型TIL”治療晚期實體瘤的臨床試驗正在進行中。

              卡替醫療聘請高斌教授擔任首席科學官

              2021年2月18日,中國TIL/新抗原等創新細胞療法技術的代表性公司——北京卡替醫療宣布,聘請高斌教授擔任首席科學官(CSO)。

              高斌教授師從于T細胞特異性識別奠基人牛津大學Alain Townsend教授,多年潛心研究T細胞抗原提呈與T細胞識別機制,并致力于免疫細胞的工程化改造,在此領域具有深厚造詣及建樹。高斌教授曾獲英國倫敦大學學院(University College London)終身教職,全球TCR-T領域代表性公司——Adaptimmune 首席科學家,中科院“百人計劃”學者,中國科學院大學教授,東京大學兼職教授以及973、科技部海外合作課題、國家十一五重大專項課題的首席科學家。

              高斌教授的加盟,將推進北京卡替公司的腫瘤創新免疫療法產品的工藝開發和前沿探索。


              卡替(Chineo)醫療是中國TIL/新抗原等創新免疫細胞治療的代表性企業,參與承擔了多項國家級和省部級科研課題。公司研發的“超強型TIL”療法技術致力于攻克實體腫瘤,在理論上突破了傳統CAR-T/TCR-T/TIL療法的諸多局限,在安全性、療效、適用人群、制備周期和成本等諸多方面擁有優勢。由上海東方醫院李進教授等多位知名PI主持的公司產品“超強型TIL”治療晚期實體瘤的臨床試驗正在進行中。

              卡替醫療完成新一輪億元級融資,持續領跑TIL療法賽道

              2021年2月10日/藥融資新聞 DrugFunds?News/–專注研究腫瘤浸潤淋巴細胞療法(TIL)療法的生物技術企業——北京卡替(Chineo)醫療技術有限公司宣布完成億元級Pre-B輪融資,由豐廩資本領投。本次融資將用于支持卡替醫療公司的“超強型TIL”細胞治療產品完成IND申報。據悉,卡替醫療此前曾獲得由建銀醫療成長基金等投資機構投資的A+輪投資。

              免疫療法已成為腫瘤治療的大勢所趨。CAR-T療法雖然在血液腫瘤領域大放異彩,但對于占癌癥患者90%以上的實體瘤往往效果不佳,這主要是由于實體瘤的異質性、微環境特點所致。

              腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療法是破解腫瘤異質性難題的最佳方案,被認為是攻克實體瘤的新希望。美國Iovance公司的TIL療法已獲得美國FDA的突破性療法認定,這意味著TIL有望成為繼CAR-T之后的新一代細胞治療藥物。

              然而,當前的TIL療法仍然面臨腫瘤微環境、細胞擴增工藝、制備周期和成本上的諸多難題,且TIL療法還存在其天然局限性——必須依賴于手術組織獲得細胞原料,對于絕大多數晚期患者來說,這往往難以操作。

              北京卡替(Chineo)醫療公司的核心研發團隊由行業里的頂級科學家和臨床研究專家組成,已在TIL/新抗原等創新免疫細胞治療技術上深耕多年??ㄌ驷t療自主研發的“超強型TIL”免疫細胞治療技術是目前處于國際最前沿的TIL和CAR-T等技術基礎上的“青出于藍”的重大升級——其產品借助“增強受體”和“擴增因子”等專利技術,對TIL細胞進行基因改造,全面解決了上述關于實體瘤的異質性、微環境,以及細胞擴增工藝、制備周期和成本的諸多難題。

              除此之外,卡替醫療研發的第四代產品——“超強型cTIL”,僅需采集外周血中的TIL細胞,突破了傳統TIL療法依賴于手術組織取材的局限。這一突破使得TIL療法幾乎變得人人可及,極大地拓展了適用人群。

              據悉,北京卡替醫療公司是國內唯一擁有創新TIL療法的人體臨床研究數據的企業。公司前期的“超強型TIL”治療晚期傳統治療無效實體瘤的概念驗證(POC)臨床研究數據已經展現了令人振奮的成果。

              此外,目前由上海東方醫院李進教授、北京腫瘤醫院郭軍教授、北京協和醫院趙海濤教授、鄭大一附院張毅教授等知名研究者領導的超強型TIL的用于不同實體瘤適應癥的、甚至不限癌種的新一輪臨床研究正在進行中。

              卡替醫療曾榮獲2019年中國創新創業大賽北京賽區三等獎、全國總決賽99家優秀企業榜、第四屆世界生命科技大會創新榜二等獎等獎項,還入選了2020年中關村前沿科技創新大賽TOP10、星耀榜-2020中國生物醫藥企業最具創新力50強等。公司先后參與承擔了科技部國家重點研發項目、北京市“顛覆性創新”等項目課題。

              關于豐廩資本

              北京豐廩投資有限公司(簡稱“豐廩資本”)以“專注增值服務、 致力長期共贏”為公司戰略,致力于成為“最專業、最值得信賴”的新興精品私募股權投資機構,助力被投企業持續健康成長,致力為投資者創造優異回報。

              豐廩資本專注成長期、成熟期和并購重組階段的的投資機會,關注高端制造、新材料、新一代信息技術、生物醫藥、教育文化、TMT等領域具有優秀團隊、領先技術和高成長性的項目,整合行業資源,提供專業增值服務,助力企業發展。

              豐廩資本核心成員來自于德意志銀行、 中信證券、交通銀行、金石投資、九鼎投資、IBM、中科軟等知名金融投資機構和科技企業,團隊平均投資從業經歷超 過10年,曾累計管理資產規模近千億元,投資經驗豐富,渠道資源廣闊,歷史業績優秀。

              關于建銀醫療成長基金

              建銀醫療成長基金為建銀國際旗下市場化運作,專注于成長期醫療企業投資的創業投資基金?;鹩山ㄣy國際主導,聯合昆高新集團等優質機構共同發起設立,一期規模為5億元人民幣。

              基金發揮了建銀國際廣泛的項目來源、投行業務聯動以及醫療健康產業專業投資團隊的綜合優勢,結合基金投資者的優質醫療健康產業資源,精確篩選醫療健康產業領域科技產業化項目,加速培育創新型科技企業。憑借自身豐富的投資和管理經驗和深厚的行業資源,基金為已投資的項目提供全面的投后增值服務,致力于與企業和投資者共同成長。

              建銀醫療基金為建銀國際在境內布局醫療健康產業而設立的系列股權投資基金,在管基金包括建銀醫療基金一期、建銀醫療成長基金、建興醫療基金等。

              卡替醫療榮獲2020年第四屆世界生命科技大會創新榜二等獎

              2020年11月6日-8日,第四屆世界生命科技(SATOL)大會在山東濟南舉辦,本次大會由中國工程院、濟南市人民政府和浙江大學聯合主辦的。26位醫學領域院士受邀參加此次盛會,其中包括全國人大副委員長陳竺院士,“人民英雄”國家榮譽稱號獲得者張伯禮院士,全國創新爭先獎章和全國抗擊新冠肺炎疫情先進個人李蘭娟院士等。

              大會頒發了SATOL“生命新勢力”生命科技創新創業大賽創新獎,包括北京卡替(Chineo)醫療在內的共10個獲獎項目。多位院士受邀為榮獲創新獎的項目負責人頒獎。

              第四屆SATOL生命科技創新創業論壇合影

              第四屆SATOL生命科技創新創業論壇現場

              “生命新勢力”生命科技創新創業大賽創新獎頒獎

              第四屆SATOL“生命新勢力”生命科技創新創業大賽創新獎頒獎結束后,本次大賽的總決賽緊接著盛大舉行。本次總決賽的一二三等獎(前六名)在包括卡替醫療在內的10個創新獎獲獎項目中角逐產生。李蘭娟院士受邀為決賽致辭??倹Q賽邀請了由投資人、臨床專家及產業嘉賓組成的評審團。

              經過評審團對項目進行的專業綜合評審,卡替醫療從10個獲獎創新優秀項目中脫穎而出,最終榮獲SATOL生命科技創新創業大賽總決賽二等獎。

              李蘭娟院士為第四屆SATOL生命科技創新創業大賽總決賽致辭

              STAOL(Science and Technology of Life)世界科技大會以“探索、融合、創新”為主題,是一個以促進生命科技與臨床醫學融合、強化醫工產業合作為宗旨,以凝聚全球醫學界、科技界最強大腦為主線,同時吸引學界、政界、商界、經濟界有影響、有貢獻的領袖人物共同參與的國際合作盛會。本次大會聚焦醫療大健康產業發展,凸顯生命科技在人類健康共同體構建中的作用,就工程技術、信息技術、生物技術與臨床醫學的交叉發展、融合轉化、應用場景為主線展開討論,描繪生命科技與未來醫學的合作發展趨勢,推動全球生命健康事業和新經濟發展。

              關于卡替醫療

              北京卡替(Chineo)醫療是中國創新免疫細胞治療的代表性企業。公司研發的“超級TIL”腫瘤免疫細胞治療技術在理論上突破了傳統CAR-T/TCR-T/TIL療法的諸多局限,在安全性、療效、適用人群、制備周期和成本等諸多方面擁有優勢,在概念驗證的臨床試驗獲得了積極的成果。公司先后參與承擔了科技部國家重點研發項目,北京市“顛覆性創新”等課題。2019年公司榮獲“創客北京”創新創業大賽百強,中國創新創業大賽北京賽區三等獎及全國99家優秀企業獎。近期剛剛獲得“2020中國生物醫藥企業最具創新力企業50強”的榮譽稱號。

              再獲成功!智因兄弟公司半相合異體CAR-T治療難治復發白血??!

              近日,智因東方兄弟公司——北京卡替醫療技術有限公司與北京兒童醫院血液科合作,應用半相合異體CD19 CAR-T技術,治療骨髓移植后復發的白血病患兒,再度獲得成功。

              這例患兒是一位曾做過骨髓移植的男孩,移植后出現復發。北京兒童醫院血液科秦茂權主任團隊在同北京卡替醫療團隊討論研究后決定,在采取適量的化療預處理之后,于2017年9月4日給患者輸注了源自其父親的外周血T細胞制備的CD19?CAR-T細胞。輸注后患者曾一度出現39度以上的高熱,但不久便退燒了。輸注CAR-T細胞后的第15天,令人驚喜的事情發生了,骨髓流式細胞術檢測提示患者腫瘤細胞全部消失,醫學上稱為完全緩解(CR)。CAR-T技術在這么短的時間內清除了復發難治性白血病,顯示出非常神奇的療效。目前,該患者整體情況良好。

              北京卡替醫療完成的上一例半相合異體CD19 CAR-T治療的小女孩,距今已經快一年了,目前狀況良好,仍然持續保持分子學完全緩解(CR)。

              2017年8月30日,諾華的CD19 CAR-T療法獲得美國FDA批準上市,堪稱腫瘤治療史上的里程碑事件。值得注意的是,諾華的CAR-T療法是基于患者自己的免疫細胞(自體)制備的CAR-T細胞,而實際上有很多患者因自體細胞狀態和病情等原因,并不適合應用這種自體的過繼性免疫細胞治療。而北京卡替醫療的CAR-T技術不僅可應用于自體治療,對于不適用于自體治療的患者,特別是經歷過半相合骨髓移植后復發者,還有可能借助患者的直系親屬供者來源的細胞來制備CAR-T細胞,從而開啟了半相合異體CAR-T治療的大門,使CAR-T技術得以適用于更廣泛的患者人群,同北京兒童醫院合作的這兩例就體現了這一技術特色。

              全球首例!個體化新抗原免疫細胞技術治療血管免疫母T細胞淋巴瘤獲得成功!

              近日,智因東方兄弟公司——北京卡替醫療技術有限公司同株洲市中心醫院血液科合作,運用個體定制化多靶點免疫細胞治療技術,治療一位血管免疫母T細胞淋巴瘤(AITL)患者,獲得成功。

              AITL是外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的一種亞型。這位患者是一位72歲的老大爺,患病后被擔架抬到醫院,經傳統治療無效,全身淋巴結腫大,且出現了噬血細胞綜合征的現象。這種疾病預后發展非常兇險,患者身體每況愈下,但傳統治療方法已束手無策。那么,免疫細胞治療能否在此時派上用場呢?

              株洲市中心醫院血液科胡國瑜主任在同北京卡替醫療團隊討論研究后,決定嘗試采用一種尖端、前沿的技術——個體定制化多靶點腫瘤免疫細胞治療。

              這種療法的大體過程是,先通過基因測序,得到患者腫瘤的體細胞突變譜,再根據患者個性化的腫瘤突變譜,選擇一些可以作為治療靶標的突變(也叫作新抗原,neoantigen),在體外“訓練”并篩選能識別這些新抗原的T細胞(這些T細胞就是優中選優的抗癌“特種兵”),把這些T細胞在體外進一步擴增后,回輸給患者。

              考慮到患者的疾病特點和自身狀況并不適合采用自體細胞(源自患者自身的細胞)的過繼性免疫治療,故胡主任經同北京卡替團隊討論研究后決定,采用源自患者女兒的半相合異體的細胞,來制備多靶點T細胞,實施個體定制化免疫治療。

              2017年8月16日,患者接受了由北京卡替醫療制備的半相合異體多靶點T細胞的輸注治療。輸注后,患者身體沒有任何不適的感覺,也沒有出現CAR-T療法常見的高熱現象,醫生曾一度擔心是不是沒有療效。但是奇跡很快出現了。

              短短一周內,患者的精神狀況和身體素質明顯改觀,從食欲不振到食欲大開,從臥床不起到能下地散步,CT顯示患者全身的淋巴結腫大已全部消失,腫瘤相關的生化檢查全部正常,治療前的異常的炎性因子和粒細胞指標,在治療后也全部恢復正常。2017年8月22日,患者順利出院。直至目前的回訪,患者精神矍鑠,神采奕奕,已完全不似原先的患病狀態。

              對于AITL,傳統治療手段效果大多不盡理想。本例運用半相合異體的個體定制化多靶點免疫治療技術所獲得的成功,對于AITL的治療史來說,應屬全球首例。

              回顧本例,對于這種T細胞腫瘤,免疫細胞治療面臨兩大難點。

              第一個難點是這種腫瘤目前沒有通用治療靶點,故無法應用CAR-T技術。CAR-T技術堪稱當前血液腫瘤療法的明星,但它在這種疾病面前卻是英雄無用武之地。因為目前的CAR-T技術,都是只能識別腫瘤細胞表面的單一靶點,故適用范圍有限,一般只能對治某一類的血液腫瘤,比如靶向CD19、CD20的CAR-T對治的大多是B細胞系的腫瘤(如B細胞白血病、淋巴瘤等),靶向BCMA的CAR-T對治的是多發性骨髓瘤這類漿細胞腫瘤。但目前尚未有對治T細胞腫瘤的CAR-T技術。

              第二個難點是,T細胞作為過繼性免疫細胞治療的主力軍,用來治療腫瘤的T細胞(即我方)本身就有一部分是腫瘤細胞(即敵方),這是免疫治療對治T細胞腫瘤的普遍存在的難點。另外,這類患者在做免疫治療前,大多已經歷過反復化療,其免疫細胞狀態也已大不如前。因此用患者自身的T細胞來制備免疫細胞,存在天然的缺陷性。

              那么在這個案例中,個體定制化多靶點免疫治療技術為何能大獲成功呢?因為相對于固定單個靶點的CAR-T技術,個體定制化多靶點免疫治療技術有幾大優勢和特點:

              一是這種療法在適用范圍上幾乎可以是不限癌種的廣譜手段。這種技術不依賴于腫瘤的固定靶標,而是借助基因測序獲得個體化靶標,故在適用范圍上突破了固定靶標療法的天然局限性。2017年7月《Nature》同一天刊發兩篇關于黑色素瘤的個體化癌癥免疫治療的震撼性成功報道,結合本例的成功,在一定程度上說明無論是實體瘤還是血液腫瘤,只要腫瘤突變數目足夠多,理論上就都可以適用于這種療法, T細胞腫瘤自然也不例外。

              二是這種多靶點治療技術突破了單靶點的局限,理論上療效會更有保障。腫瘤突變是一個復雜的動態的突變譜,一個患者的腫瘤突變數量可多達成千上萬,而且其豐度還在不斷變化,新突變在不斷產生。就好比我們遇到一群狼,單靶點治療技術局限性在于只打其中一只狼(只對治一個突變靶標),那么即便這一只狼被打死,其他狼也會圍上來把人咬死(攜帶其他突變的腫瘤細胞會繼續生長)。而多靶點技術則是同時打多只狼(同時對治多種突變的腫瘤細胞),故理論上療效會更有效且更持久。

              三是這種療法在機制上比CAR-T更安全。CAR-T技術是對T細胞進行了基因工程性改造,給T細胞表面加上了嵌合抗體,同時連上了共刺激因子,盡管療效顯著,但其副作用——細胞因子風暴(CRS)則是難以避免的。而個體定制化多靶點療法對T細胞沒有做任何工程性改造,只是進行了巧妙的篩選,把能特異識別腫瘤的T細胞篩選出來并擴增,所以在機制上比CAR-T更安全。本例患者治療后沒有出現任何不良反應,即體現出了這種療法的高度安全性。

              四是這種療法是高度個性化的。每個患者的治療靶點都是各不相同的,最終的產品,無論是個體化癌癥疫苗,還是個體化多靶點T細胞,都是個體化“手工打造”,所以被稱為“個體定制化多靶點”治療技術。

              因此,個體定制化多靶點技術可以天然的解決上述第一個難點,而采用來自患者女兒的半相合異體的細胞,來制備多靶點T細胞,則是解決第二個難點的大膽而精明的對策。

              本例的成功,不僅為T細胞腫瘤患者帶來福音,更重要的是它再一次驗證了個體定制化多靶點免疫治療技術的廣譜性和可行性,因此也將會是其他癌種患者的福音。

              關于北京卡替醫療:

              北京卡替醫療技術有限公司(CAR-T Med Co. Ltd.)成立于2015年,匯聚全球頂尖科學家加盟,擁有CAR-T(靶向CD19/20,BCMA,EGFRviii等)、TCR-T(靶向NY-ESO1等)、TIL、PD1/PDL1單抗、個體化多靶點neoantigen技術(包括癌癥疫苗技術及新抗原反應性T細胞技術)等多種前沿免疫治療技術于一身,創立個體定制化且集合單靶點、多靶點、精準、動態、廣譜、高效等多種優勢及特點,熔多種技術于一爐的腫瘤綜合免疫治療整體解決方案。

              北京卡替醫療半相合異體CAR-T治療白血病喜獲成功!

              近日,北京卡替醫療技術有限公司與北京兒童醫院血液科合作,為1例異基因造血干細胞移植(alloHSCT)后復發的急性B淋巴細胞白血病患者進行了半相合供者來源CD19 CAR-T細胞治療,喜獲成功。

              該患者為9歲女孩,2015年9月確診為急性B淋巴細胞白血病,遂進行母供女異基因造血干細胞移植(allo-HSCT),但不久后骨髓微小殘留?。∕RD)檢查發現復發,之后又給該患者進行了供者淋巴細胞輸注(DLI),仍未能有效控制住白血病。此時,假如繼續實施DLI,清除MRD的可能性不大,反而還會存在誘發嚴重移植物抗宿主?。℅VHD)的風險。如果進行化療,會殺傷植入的供者細胞,減弱移植物抗白血?。℅VL)效應。

              北京兒童醫院血液腫瘤中心骨髓移植病房秦茂權主任醫師在深入了解了北京卡替醫療的CAR-T治療技術后,決定大膽采用一個開創性的治療方案,即在不采取任何化療預處理的情況下,直接給患者輸注來自其母親的單倍體(半相合)外周血T細胞制備的CD19?CAR-T細胞。

              2016年10月24日,給予患者輸注CAR-T細胞。之后患者曾出現發熱、皮疹等1級細胞因子釋放綜合征(CRS),給予藥物治療后緩解。輸注CAR-T細胞20多天后,令人驚喜的事情發生了,患者微小殘留白血?。∕RD)檢測結果顯示轉陰。CAR-T細胞在這么短的時間內清除腫瘤細胞,顯示出非常神奇的療效。目前,該患者接受異體CD19?CAR-T治療已3個多月,骨髓MRD仍為陰性,整體情況良好。

              異基因造血干細胞移植能治愈部分B系惡性腫瘤,然而仍有部分病人在alloHSCT后復發。本例的成功無疑給移植復發的B系腫瘤患者開辟了一條希望的大道。

              本例有兩點值得關注。首先,這次采用的是半相合異體細胞治療。傳統的CAR-T方案是采用自體而非異體細胞。自體細胞的好處顯然是可以避免GVHD,但對于經歷過病魔折磨和多次化療打擊的患者而言,其免疫細胞往往活力大不如常人, CAR-T療效也就會大打折扣。本次CAR-T的成功與異體方案的選擇是不無關系的。(2016年12月北大人民醫院也報道了一例半相合CAR-T案例,與本例治療時間非常接近)

              第二,這次治療在回輸CAR-T細胞前沒有進行任何化療預處理。傳統的CAR-T治療方案大都需要事先進行化療預處理,其目的一是減少腫瘤負荷,降低CRS,二是降低受者免疫功能,便于供者CAR-T植入。但化療預處理也有削弱異基因造血干細胞移植及DLI本已有的GVL作用,鑒于本例患者需要CAR-T及供者移植物雙抗白血病作用,故經綜合考慮,沒有做化療預處理,結果患者輸注CAR-T細胞后,并未表現出嚴重的CRS和GVHD,反而取得了很好的效果。

              北京卡替醫療致力于開發免疫細胞治療、基因治療等生物治療技術,擁有多種CAR-T、TCR-T等免疫細胞治療技術,同時與上游公司北京智因東方轉化醫學研究中心合作,與其癌癥全景基因測序方案相結合,聯手打造靶向腫瘤neoantigen的高通量免疫細胞治療技術,該技術理論上可適用于全部癌種,有望將多數癌癥轉化為慢病甚至治愈。

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