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            1. 關于免疫檢查點抑制劑

              免疫檢查點是完整T細胞功能所不可缺少的蛋白,當人體需要阻止免疫功能時,這類蛋白會起到重要的抑制T細胞功能的作用。目前已知的用于藥物的免疫檢查點包括PD1、CTLA4等。

              一、PD1或PDL1單抗藥物的原理

              PD1屬于T細胞的抑制信號的一種重要受體,其配體(可以理解為與之配套的結合上就能啟動免疫抑制作用的分子)是PDL1。

              PD1是完整T細胞功能所不可缺少的蛋白,當人體需要阻止免疫功能時,PD1會起到重要的抑制T細胞功能的作用。

              狡猾的腫瘤利用了這一點,當T細胞來殺傷癌細胞的時候,癌細胞表面會動態表達PDL1,從而讓T細胞“休眠”,從而阻止并逃過T細胞的殺傷。

              PD1或PDL1單抗藥物可以阻止腫瘤細胞的PDL1與T細胞的PD1結合,從而解除T細胞的功能抑制,起到殺傷腫瘤的療效。

              PD1/PDL1抗體藥物已成為癌癥治療的明星,躋身于一線治療藥物行列。

              2017年美國FDA甚至批準了一類PD1單抗藥物的不分癌種的應用,只需要腫瘤在基因上體現為微衛星不穩定(MSI-H)或錯配修復蛋白缺陷(dMMR)即可。

              2018年美國FDA批準了PD1單抗用于非小細胞肺癌的術后輔助防復發的應用。

              目前已上市及待上市的PD1/PDL1單抗藥物:

              二、PD1/PDL1單抗最重要的用藥指征——TMB

              由于戴上了數不清的“突破”光環,因此很多“走投無路”的晚期癌癥患者視PD-1免疫療法為“救命稻草”。但事實上,這種免疫療法并不是適合每一個人,臨床試驗表明,只有約20-40%的患者能夠從中獲益。

              換句話說,如果癌癥患者“盲試”PD-1免疫療法,那么可能會浪費金錢與時間。因此,實現精準免疫治療,選擇優勢獲益人群就顯得至關重要。

              目前,從關鍵臨床研究提供的數據來看,PD-L1的表達是否可以指導臨床用藥,選擇獲益人群,結論還不一致。

              隨著研究的進一步深入,科學家們發現了更多的潛在的生物標志物。包括腫瘤突變負荷(TMB)、微衛星高度不穩定(MSI-H)和錯配基因修復缺失(MMR)。其中,腫瘤突變負荷(TMB)作為一項新興的診斷方式,已經成功的引起了研究人員的注意!

              先前,百時美公布的一項代號為CheckMate-032的試驗數據表明:

              對于腫瘤突變負荷(TMB)高的患者來說:單藥使用PD-1抗體Opdivo (Nivolumab)的有效率21%,中位總生存期為5.4個月;聯合CTLA-4抗體Yervoy (Ipilimumab)的有效率為46%,中位總生存期高達22個月。

              對于腫瘤突變負荷(TMB)低的患者來說:單藥使用PD-1抗體Opdivo (Nivolumab)的有效率5%,中位總生存期為3.1個月;聯合CTLA-4抗體Yervoy (Ipilimumab)的有效率為16%,中位總生存期僅有3.4個月。

              近日,百時美公布了首個、也是目前唯一一個評估并證實無論PD-L1表達水平如何, I-O/I-O一線聯合治療能夠為腫瘤突變負荷(TMB)高表達的患者帶來PFS顯著獲益的III期臨床研究數據。研究采用Foundation Medicine公司的分析驗證方法FoundationOne CDx對TMB進行檢測。

              令人驚喜的是,這項名代號為“CheckMate-227”的III期臨床結果顯示:首次證實了在預先定義的腫瘤突變負荷(TMB)高表達的非小細胞肺癌患者中,Opdivo (Nivolumab)和Yervoy(Ipilimumab)聯合治療在PFS上表現出了顯著優越性。

              表明腫瘤突變負荷(TMB)能夠作為一種重要且獨立的預測性生物標志物,以鑒別出那些可能在Opdivo聯合Yervoy一線治療中獲益的NSCLC患者。

              對此,百時美公司的董事長兼首席執行官Giovanni Caforio博士表示,CheckMate-227的數據是癌癥研究中的重要突破,對于確定哪些患者能夠從該聯合療法中獲益,邁出了極為重要的一步。

              而在此之前,JohnsHopkins Kimmel癌癥中心的研究人員也曾在《新英格蘭醫學雜志》上公開發文:表示“突變負荷”或腫瘤DNA中存在的突變數目是預測檢查點抑制劑的這類免疫療法針對不同癌癥產生反應的良好標志物,可以用來指導這類免疫療法的臨床試驗。

              腫瘤突變負荷越高,癌癥免疫治療藥物的成功率就越高

              過程中,研究人員共同梳理了使用檢查點抑制劑治療多種不同類型癌癥的臨床試驗結果的醫學文獻,并將這些發現與來自不同腫瘤類型的數千個腫瘤樣本的突變負荷數據結合起來。通過分析27 個不同癌癥類型,研究人員發現了一種明顯的聯系:一種癌癥類型的突變負荷越高,對檢查點抑制劑有反應的可能性就越大。而且值得注意的是,超過50%的癌癥對于檢查點抑制劑的反應程度,均可由該癌癥的突變負荷解釋。

              也就是說,腫瘤突變負荷越高,免疫治療的有效性也就越好!這種說法乍一聽似乎不太合理。但腫瘤的基因突變越多,產生的異常蛋白質就可能也越多,因此就有更大的可能性激活免疫系統。因此,直接測定腫瘤組織中的突變數量,也就是所謂的腫瘤突變負荷,是可以預測PD-1抑制劑等免疫治療的療效的。(本節文字來源:醫麥客公眾號文章)

              三、免疫檢查點抑制劑的局限性

              目前免疫檢查點抑制劑的總體響應率不高,只有20~30%,高TMB的患者的療效會更好。

              另外這類藥物把所有T細胞的免疫抑制都解除了,并非所有T細胞都是識別腫瘤的,有些T細胞是識別自身正常細胞的,解除抑制之后會導致這些T細胞攻擊自身正常組織,引發自身免疫病。

              還有免疫檢查點抑制劑只是恢復了天然T細胞的功能,能否克服腫瘤完全依賴于患者自身免疫細胞的功能,但患者自身能識別腫瘤的T細胞的數量有限,而且T細胞和腸道菌群經過反復化療之后總體功能低下,都會是限制這類藥物效果的因素。

              因此這類藥物有效的人群大多體現出兩個特點,一是起效相對較慢,而且需要長期用藥,這需要極高的經濟負擔;二是被化療破壞了腸道菌群的患者,效果會差;三是對這類藥物響應的患者,可以獲得比較長的生存期,這也充分說明免疫治療才是最終極的長效治療。

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